Estudo pioneiro publicado na revista Brain revela alterações profundas nos ritmos circadianos associadas à progressão desta doença neurodegenerativa hereditária, com elevada prevalência nos Açores.
Descoberta científica lança nova luz sobre a fisiopatologia da ataxia espinocerebelar tipo 3
Uma equipa multidisciplinar da Universidade de Coimbra (UC) identificou, pela primeira vez, alterações severas nos ritmos circadianos em pessoas com doença de Machado-Joseph, também conhecida como ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3) — uma patologia neurodegenerativa rara, hereditária e progressiva que compromete o equilíbrio, a coordenação motora, a fala, a deglutição e outros processos neurológicos essenciais. O estudo, agora publicado na conceituada revista científica Brain, poderá abrir caminho a novas abordagens terapêuticas centradas no relógio biológico interno.
Ritmos circadianos perdem robustez com a progressão da doença
Os investigadores do Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC-UC), do Centro de Inovação em Biomedicina e Biotecnologia (CiBB) e de diversas faculdades da UC demonstraram que a progressão da doença de Machado-Joseph compromete profundamente o sistema circadiano. Segundo Rodrigo Ribeiro, primeiro autor do estudo e doutorando da Faculdade de Farmácia da UC, a proteína mutada ataxina-3, que caracteriza a doença, interfere com a sinalização cerebral responsável por manter os ritmos biológicos sincronizados:
“É como se o relógio interno deixasse de dar as horas certas.”
Monitorização em humanos confirma desorganização do sono e da atividade
A equipa estudou pacientes diagnosticados com a doença, utilizando actígrafos — dispositivos portáteis que registam continuamente padrões de sono e atividade física. A análise revelou redução da estabilidade e da regularidade circadiana, fragmentação dos períodos de vigília e sono, dificuldades de adaptação a mudanças ambientais como o jet lag, e disfunções térmicas internas.
Estas alterações, correlacionadas com a gravidade da doença, validam a atigrafia como potencial ferramenta não invasiva para monitorização da sua evolução — um dos grandes avanços propostos pela investigação.
Modelos experimentais reforçam a ligação entre a ataxina-3 e o relógio biológico
Em paralelo, os investigadores recorreram a modelos animais e celulares, demonstrando que a versão mutada da ataxina-3 deixa de ativar corretamente genes reguladores do ritmo circadiano. Este mecanismo molecular pode estar na origem da disfunção rítmica observada nos pacientes, acrescentando uma nova dimensão à compreensão da fisiopatologia da doença.
O envolvimento do relógio biológico nesta patologia pode ajudar a explicar sintomas como fadiga extrema, perturbações de sono e quebra do desempenho motor ao longo do dia, frequentemente relatados, mas ainda mal compreendidos.
Uma esperança para novas terapias e biomarcadores personalizados
Para Luís Pereira de Almeida, presidente do CNC-UC, este trabalho é relevante não só pela contribuição para o conhecimento da doença, mas também pelo seu potencial translacional:
“Compreender a disfunção do relógio biológico é crucial para o desenvolvimento de biomarcadores que permitam acompanhar a progressão da doença.”
Cláudia Cavadas, coordenadora do estudo, sublinha a possibilidade de se testarem no futuro intervenções baseadas no ritmo circadiano, como ajustes de exposição à luz, de horários de atividade ou até cronoterapias, para mitigar os efeitos da doença:
“O nosso objetivo é desenvolver estratégias terapêuticas personalizadas que melhorem a qualidade de vida dos doentes.”
Doença rara, mas com elevada incidência nos Açores
A doença de Machado-Joseph é uma das doenças neurogenéticas mais prevalentes em Portugal, especialmente nas ilhas dos Açores, onde atinge valores de prevalência até 100 vezes superiores à média mundial (1-2 casos por 100.000 habitantes), devido a fenómenos de efeito fundador genético. Estima-se que afete mais de 400 famílias açorianas, segundo dados do Instituto de Genética Médica Jacinto de Magalhães.
De herança autossómica dominante, a doença resulta da expansão anómala do trinucleótido CAG no gene ATXN3, que codifica a proteína ataxina-3. Esta mutação leva à neurodegeneração progressiva do cerebelo e do tronco cerebral, manifestando-se geralmente entre os 30 e os 50 anos, embora possa surgir mais cedo ou mais tarde consoante o número de repetições CAG.
Atualmente, não existe cura nem tratamento modificador da doença, sendo o enfoque clínico centrado no alívio sintomático e na reabilitação funcional.
Investigação de excelência made in Coimbra
Este trabalho foi realizado por uma equipa multidisciplinar da UC, envolvendo investigadores do CNC-UC, CiBB, GeneT, Faculdade de Farmácia, Faculdade de Ciências e Tecnologia e Faculdade de Medicina, em colaboração com a Unidade Local de Saúde de Coimbra.
O artigo científico intitulado Circadian Rhythms are Disrupted in Patients and Preclinical Models of Machado-Joseph Disease encontra-se disponível em acesso aberto através da plataforma da Universidade de Oxford e pode ser lido AQUI.
